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新版《中国药典》:原料药稳定性试验条件更严格

  2015年版《中国药典》第四部通则9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定了相关药物稳定性试验条件要求。具体如下:

  原料药物要进行以下试验。

  (一)影响因素试验

  此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用1批原料药物进行,将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿),摊成厚的薄层,疏松原料药物摊成<10mm厚的薄层,进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化,应考虑其潜在的危害性,必要时应对降解产物进行定性或定量分析。

  (1) 高温试验

  供试品开口置适宜的洁净容器中,60℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。

  (2) 高湿试验

  供试品开口置恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,同时准确称量试验前后供试品的重量,以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上,则在相对湿度75%±5%条件下,同法进行试验;若吸湿增重5%以下,其他考察项目符合要求,则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液,根据不同相对湿度的要求,可以选择NaCl饱和溶液(相对湿度75%±1%, 15.5-60℃),KNO3饱和溶液(相对湿度92.5%, 25℃)。

  (3) 强光照射试验

  供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内,于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。关于光照装置,建议采用定型设备“可调光照箱”,也可用光橱,在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节,箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量,箱上配有照度计,可随时监测箱内照度,光照箱应不受自然光的干扰,并保持照度恒定,同时防止尘埃进人光照箱内。此外,根据药物的性质必要时可设计试验,探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响,并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。

  (二)加速试验

  此项试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求3批,按市售包装,在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次,按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下(可Na2CrO饱和溶液,30℃,相对湿度64.8%)进行加速试验,时间仍为6个月。加速试验,建议采用隔水式电热恒温培养箱(20-60℃) 。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器,设备应能控制所需温度,且设备内各部分温度应该均匀,并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(4-8℃)保存,此种药物的加速试验,可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行,时间为6个月。

  (三)长期试验

  长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行,其目的是为制定药物的有效期提供依据。供试品3批,市售包装,在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下放置12个月,或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月,这是从我国南方与北方气候的差异考虑的,至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。每3个月取样一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后,仍需继续考察,分别于18个月、24个月、36个月,取样进行检测。将结果与0个月比较,以确定药物的有效期。由于实验数据的分散性,一般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期,若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明,测定结果变化很小,说明药物是很稳定的,则不作统计分析。对温度特别敏感的药物,长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。长期试验采用的温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%,或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%,是根据国际气候带制定的。国际气候带见下表。

  温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯;亚热带有美国、日本、西欧(葡萄牙―希腊);干热带有伊朗、伊拉克、苏丹;湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。中国总体来说属亚热带,部分地区属湿热带,故长期试验采用温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10% ,或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%,与美、日、欧国际协调委员会( ICH )采用条件基本是一致的。原料药物进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶,但所用材料与封装条件应与大桶一致。

  

 

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